在前两篇中我们分别介绍了基础Scaffold Replacement根据 Bond / Exit Vectors 搜索新的骨架Pharmacophore Filter在换骨架的同时保留关键相互作用。但真实 FBDD 设计中还会遇到另一个问题我知道这一段结构想替换但到底应该从哪根键切开这就是Select R Atoms要解决的问题。1. 痛点Scaffold 的边界并不总是明确普通 Scaffold Replacement 需要我们明确选定待替换区域也就相当于提前确定哪里属于 Scaffold哪里属于保留的 R-group。但真实分子往往没有这么清晰。例如R1—O—CH2—Phenyl—CONH—R2我们可能有几种不同的理解R1—O | CH2—Phenyl—CONH | R2 R1—O—CH2 | Phenyl—CONH | R2 R1 | O—CH2—Phenyl—CONH | R2不同的切割位置会得到不同长度、不同大小的 replacement scaffold。如果一开始就人为固定某一个切割位置就可能错过其他合理设计。2. 解决方案Select R AtomsMOE 提供Replace Scaffold (Select R Atoms)它允许用户选择一段连续的原子/键区域而不是只指定唯一的连接点。MOE 会把这些位置视为可能的 R-group attachment points并自动生成多个 Scaffold Replacement Query同时进行搜索。因此它把原本固定的“从哪里切”也变成了搜索变量。3. 操作流程在 Scaffold Replacement 面板中将 Operation 修改为Replace Scaffold (Select R Atoms)选中变动的骨架的范围ligand 的模型会变成这样其他保持不变点击search。4. 结果有什么不同和普通 Scaffold Replacement 相比Select R Atoms 得到的结果会更加多样。原因很简单普通模式连接点固定只搜索“换成什么”。Select R Atoms连接点也可以变化同时搜索“从哪里换”和“换成什么”。因此最终可以得到不同长度的 Scaffold不同大小的 replacement group不同 attachment position 对应的候选结构。教程最终也指出这种模式会产生更多结果因为不同候选采用了不同的连续连接位置。5. FBDD 中什么时候适合用Select R Atoms 特别适合以下场景Scaffold 边界不明确你知道中间一大片区域希望替换但不确定应该从哪一根键开始切。希望扩大 Scaffold Hopping 空间普通 Scaffold Replacement 得到的结果太少时可以适当放宽连接位置。希望同时探索不同长度的骨架例如同时尝试短 linker / 中等长度 linker / 更大 scaffold而不需要人为建立多个独立 Query。6. 需要注意什么Select R Atoms 的优势是搜索空间更大。但这同样也是它的代价。连接位置越多Query 数量越多 → 生成结构越多 → 后续筛选压力越大。因此实际使用时仍然需要结合蛋白–配体结合模式Pharmacophore分子性质口袋大小最终人工检查来控制搜索范围。小结普通 Scaffold Replacement 解决这个 Scaffold 可以换成什么而 Select R Atoms 进一步解决如果连“从哪里开始换”都不确定怎么办它通过允许多个连续 attachment points把切割位置 Scaffold 类型一起纳入搜索。最终得到更丰富的 Scaffold Replacement 方案。下一篇将介绍Creating Fused Rings——如何利用多个 Exit Vectors 主动生成稠合环提高分子刚性并探索新的骨架空间。