简述 网蛋白Plectin是一种广泛表达于哺乳动物细胞中的巨型连接蛋白通过连接细胞骨架各组分并锚定细胞连接结构在维持组织机械完整性与细胞力稳态中发挥核心作用。近年研究发现Plectin在前列腺癌中异常高表达并可作为促癌因子驱动肿瘤生长与远处转移。Plectin在前列腺癌组织中的表达特征及其临床相关性。前列腺癌是导致男性癌症相关死亡的主要原因之一其致死性主要源于难以治愈的转移性疾病。明确驱动肿瘤进展与转移的关键分子对于改善患者预后具有重要意义。近期研究表明Plectin在前列腺癌的发生和进展中扮演了重要角色。通过免疫组织化学染色对组织微阵列进行分析发现与良性前列腺组织相比Plectin在局限性前列腺癌以及转移性前列腺癌组织中均呈现显著的高表达水平。这一表达差异提示Plectin的异常上调并非仅仅是肿瘤发生的伴随现象更可能参与了前列腺癌的恶性转化和转移进程。Plectin缺失对前列腺癌细胞恶性表型的影响如何。为明确Plectin在前列腺癌中的功能研究者采用基因敲低策略进行了系统的体外和体内功能实验。结果显示敲除Plectin能够显著抑制前列腺癌细胞在体外的增殖能力以及克隆形成能力表明Plectin对于肿瘤细胞的生长维持具有不可或缺的作用。在侵袭转移行为方面通过体外迁移实验、侵袭实验和伤口愈合实验评估发现Plectin敲除能够显著削弱前列腺癌细胞的侵袭性和迁移能力。这一发现与Plectin作为细胞骨架连接蛋白的功能相吻合——Plectin可通过其肌动蛋白结合结构域重排肌动蛋白细胞骨架并在侵袭性癌细胞中为侵袭伪足提供支架从而促进癌细胞的迁移与侵袭。Plectin敲除如何影响前列腺癌的体内转移定植能力。体外实验的结果在体内动物模型中得到了进一步验证。研究者将Plectin敲除的前列腺癌细胞接种至小鼠体内观察其在远处器官的转移定植情况。结果显示Plectin基因敲除细胞的远处转移定植能力受到显著损害受累器官包括肝脏、肺脏、肾脏、骨骼以及泌尿生殖系统。与对照组相比Plectin敲除组在每个器官中的转移灶数量均明显减少整体转移负担亦显著下降。这一结果表明Plectin不仅是肿瘤细胞生长所必需的调节因子更是前列腺癌实现全身性转移的关键促进因素。Plectin调控前列腺癌生长与转移的分子机制何在。为了深入解析Plectin在前列腺癌生长和转移中的作用机制研究人员对Plectin敲除后的前列腺癌异种移植组织进行了蛋白质组学分析并结合基因集富集分析方法对差异表达蛋白进行了功能注释。分析结果揭示了Plectin缺失所引发的两个层面的分子改变。一方面与细胞外基质和层粘连蛋白相互作用相关的蛋白质水平出现增加。这一变化可能反映了肿瘤细胞在Plectin缺失后试图增强与微环境的黏附以维持生存的补偿性反应。另一方面参与氨基酸代谢调节、细胞骨架蛋白组成以及细胞应激反应的相关蛋白质水平则呈现下降趋势。其中细胞骨架蛋白水平的下调与Plectin作为骨架连接蛋白的功能直接关联而代谢和应激反应蛋白的减少则可能解释了Plectin敲除后肿瘤细胞生长和存活能力受损的现象。综合上述发现Plectin通过多方面的机制发挥促癌作用它不仅通过连接细胞骨架和黏附复合体为细胞迁移提供结构支持还可能通过调节细胞代谢和应激适应能力来维持肿瘤细胞的生长优势。